Depuis le 24 février 2000, date de sa création, l'Alliance s'est imposée comme l'interlocuteur reconnu des pouvoirs publics : ministères de la santé, de la recherche et des personnes handicapées. Elle a été à l'initiative du Plan national maladies rares 2005-2008, destiné à assurer l'équité pour l'accès au diagnostic, au traitement et à la prise en charge des malades, et partie prenante de son élaboration.

Engagée dans la promotion de la recherche, l'Alliance a œuvré avec l'AFM à la création de l'Institut des maladies rares dont la mission est d'inciter, développer et coordonner la recherche sur ces pathologies.

L'Alliance participe à des organismes, des collectifs et des groupes de travail nationaux dans lesquels elle représente et défend les spécificités des maladies rares. Elle a pu ainsi faire entendre la voix des malades dans le cadre des travaux parlementaires concernant la loi relative à la politique de santé publique ou encore la loi pour l'égalité des droits et des chances, la participation et la citoyenneté des personnes handicapées.

L'Alliance a œuvré au rapprochement des structures publiques et associatives impliquées dans les maladies rares au sein de la Plateforme Maladies Rares.

L'animation assidue du réseau associatif a instauré une dynamique d'union entre les associations qui, au-delà de la diversité des maladies rares, leur permet de se retrouver et d'échanger sur des problématiques communes. L'Alliance apporte à ses membres information, formation et entraide sur les sujets d'intérêt commun.

L'Alliance organise chaque année, dans le cadre du Téléthon, la Marche des maladies rares, avec le soutien de la Fondation Groupama. Cet événement, dont l'objectif est de témoigner de l'existence des maladies rares et du nombre de personnes atteintes, est un rendez-vous festif et convivial pour les malades, leurs proches, leurs familles, leurs amis…

Enfin, la régionalisation est une des priorités de l'Alliance Maladies Rares pour les années à venir. L'Alliance souhaite en effet répondre aux besoins exprimés d'une plus grande proximité, créer un lien social entre les représentants associatifs locaux et rompre l'isolement des malades et des familles, notamment des malades isolés, "orphelins d'associations".
En outre, afin de "faire connaître et reconnaître les maladies rares auprès du public et des pouvoirs publics", l'Alliance doit être présente dans les instances décisionnaires locales en matière de santé et de handicap. Elle a saisi l'occasion de l'élaboration des Plans régionaux de santé publique pour mettre en place et développer ce maillage régional et faire entendre la spécificité des maladies rares.